什么是工藝過程？

工藝過程的概念：在生產過程中凡直接關系到化學合成反應或生物合成途徑的次序，條件（包括配料比，溫度，反應時間，攪拌方式，后處理方法和精制條件等）通稱為工藝條件。

制藥通行慣例是：

1、小試階段——開發(fā)和優(yōu)化方法

2、中試階段——驗證和使用方法

3、工藝驗證/商業(yè)化生產階段——使用方法，并根據變更情況以決定是否驗證

4、批量的討論備注：中試批量應該不小于大生產批量的十分之一（√）大生產批量不得大于中試批量的十倍（×）

小量試制階段

對實驗室原有的合成路線和方法進行全面的、系統(tǒng)的改革。在改革的基礎上通過實驗室批量合成，積累數據，提出一條基本適合于中試生產的合成工藝路線。小試階段的研究重點應緊緊繞影響工業(yè)生產的關鍵性問題。如縮短合成路線，提高產率，簡化操作，降低成本和安全生產等。

小試階段的主要任務：

1.工藝：反應參數，工藝過程后處理方式

2.物料: 物料屬性, 物料控制

3.結構確證

小量試制階段的任務：

1、研究確定一條zui佳的合成工藝路線：

一條比較成熟的合成工藝路線應該是：合成步驟短，總產率高，設備技術條件和工藝流程簡單，原材料來源充裕而且便宜。

2. 用工業(yè)級原料代替化學試劑：

實驗室小量合成時，常用試劑規(guī)格的原料和溶劑，不僅價格昂貴，也不可能有大量供應。大規(guī)模生產應盡量采用化工原料和工業(yè)級溶劑。小試階段應探明，用工業(yè)級原料和溶劑對反應有無干擾，對產品的產率和質量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業(yè)級原料生產的zui佳反應條件和處理方法，達到價廉、*質和高產。

3. 原料和溶劑的回收套用：

合成反應一般要用大量溶劑，多數情況下反應前后溶劑沒有明顯變化，可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反應副產物，反應不*的剩余原料，揮發(fā)性雜質，或溶劑的濃度改變，應通過小試研究找出回收處理的辦法，并以數據說明，用回收的原料和溶劑不影響產品的質量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。

4. 安全生產和環(huán)境衛(wèi)生：

安全對工業(yè)生產至關重要，應通過小試研究盡量去掉有毒物質和有害氣體參加的合成反應；避免采用易燃、易爆的危險操作，實屬必要，一時又不能解決，應找出相應的防護措施。盡量不用毒性大的有機溶劑，尋找性質相似而毒性小的溶劑代替。藥物生產的特點之一是原材料品種多，用量大，化學反應復雜，常產生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴重影響環(huán)境保護，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議。

中試與小試區(qū)別

小試與中試的區(qū)分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設備的大小之上，兩者是要完成不同時段的不同任務。小試主要從事探索、開發(fā)性的工作，化學小試解決了所定課題的反應、分離過程和所涉及物料的分析認定，拿出合格試樣，且收率等經濟技術指標達到預期要求，就可告一段落，轉入中試階段。中試過程要解決的問題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達到小試的各項經濟技術指標，當然規(guī)模也擴大了。

為什么要中試

1. 規(guī)模不同

2. 原料來源不同

3. 攪拌方式不同

4. 熱量的傳遞方式不同

5. 反應器的材質不同

中試放大的目的

中試是從小試實驗到工業(yè)化生產必經的過渡環(huán)節(jié)；在生產設備上基本完成由小試向生產操作過程地過渡，確保按操作規(guī)程能始終生產出預定質量標準的產品；是利用在小型的生產設備進行生產的過程，其設備的設計要求，選擇及工作原理與大生產基本一致；在小試成熟后，進行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設備選型，為工業(yè)化設計提供依據。所以，中試放大的目的是驗證，復審和完善實驗室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經濟技術指標是否接近生產要求；研究選定的工業(yè)化生產設備結構，材質，安裝和車間布置等，為正式生產提供數據和zui佳物料量和物料消耗。

中試放大的重要性

中試就是小型生產模擬試驗。中試試是根據小試實驗研究工業(yè)化可行的方案，它進一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學反應條件的變化規(guī)律，并解決實驗室中所不能解決或發(fā)現的問題，為工業(yè)化生產提供設計依據。雖然化學反應的本質不會因實驗生產的不同二改變，但各步化學反應的zui佳反應工藝條件，則可能隨實驗規(guī)模和設備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大是快速，高水平到工業(yè)化生產的重要過渡階段，其水平代表工業(yè)化的水平。

中試放大是藥品研發(fā)到生產的必由之路，也是降低產業(yè)化風險的有效措施。

中試放大階段的任務

1、考核實驗室提供的工藝路線在工藝設備、條件、原材料等方面在中試放大時是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產。

2、驗證小試工藝是否成熟合理，主要經濟指標是否接近生產要求。

3、進一步考核和完善工藝條件，對每一步反應和單元操作均應取得基本穩(wěn)定的數據；進行物料衡算。

4、設備材質和型號的選擇。

5、確定各步反應對傳熱和傳質的要求。放熱反應中的加料方式，加料速度對反應的影響。

6、攪拌器型式和攪拌速度的考察。

7、加熱/冷卻載體的類型及要求(蒸汽、熱水、冷鹽水)

8、提出“三廢”的處理方案；

9、原材料，中間體的物理性質和化工常數的測定。

10、根據中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質量標準、分析方法；

11、確定所用起始原料、試劑或有機溶媒的規(guī)格或標準；一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應與工業(yè)化生產時一致。

12. 消耗定額，原材料成本，操作工時與生產周期等的確定。

13. 提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。

中試放大的任務

小試工藝成熟后，必須完成工藝報告。中試不單是小試的簡單的放大，中試攪拌、傳熱、濃縮、過濾、干燥的過程均與小試不同，小試時盡量摸擬中試的條件去做，另外，切記每一步須做破壞性試驗。弄清中試的設備，物料的物化特性。安全第一。中試前小試跟蹤、過程跟蹤，有時候放大過程中會出現莫名其妙的問題，你怎么都憑空想象不出來的，所以要仔細認真的跟蹤過程中的每個細節(jié)，尤其是異常情況不要放過，否則非常麻煩。

修訂并確定在中試設備條件下各步反應zui佳工藝參數的適用范圍，必要時修正或調整相關的工藝過程，嚴密觀察在中試情況下(局部過熱、反應介質的不均勻性)各操作單元中副反應及有關物質的變化情況。

中試放大的方法

1. 經驗放大：主要是憑借經驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)

來摸索反應器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。

2. 相似放大：主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放

大。而不適用于化學過程的放大。

3. 數學模擬放大：是應用計算機技術的放大，它是今后發(fā)展的方向。

進行中試要具備的條件

1. 小試收率穩(wěn)定，產品質量可靠。

各步反應的工藝過程及工藝參數已確定（如加料方式、反應時間、反應溫度、壓力、終點控制，提取、分離、結晶、過濾、干燥等）。

2. 對成品的精制、結晶、分離、干燥的方法及要求已確定（晶型、溶殘）；小試的3~5批穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝可行、穩(wěn)定；

3. 必要的材質腐蝕性試驗已經完成；

4. 已建立原料、中間體和產品的質量控制方法/質量標準。

5. 進行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。已提出原材料的規(guī)格和單耗數量。

6. 已提出安全生產的要求。